引言：肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人类生命。根据我国统计数据，每年新发肺癌病例达80万左右，治疗难度不断加大[1]。尽管化疗、放疗和手术等传统治疗手段取得了一定的进展，但治疗效果仍然不尽如人意。近年来，随着药物研究的不断深入，肺癌治疗领域涌现出一批具有潜力的靶向治疗药物。其中，DS8201作为一款新型ADC类抗肿瘤药物，引起了广泛关注。本次《医师报》特邀南京鼓楼医院集团宿迁医院温林春教授深入解读DESTINY-Lung01研究，探讨DS8201药物在肺癌治疗中的效果以及研究方向。
DESTINY-Lung研究为HER-2阳性肺癌患者带来新希望
DS8201在人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性肺癌的突破性疗法是基于其在DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项研究的卓越数据。DESTINY-Lung01研究是一项全球多中心Ⅱ期临床研究，主要分为HER-2过表达和HER-2突变非小细胞肺癌（NSCLC）两个队列。在ESMO大会上，DESTINY-Lung01研究更新了HER-2过表达NSCLC队列的结果（表1）[2]。HER-2过表达队列分别接受德曲妥珠单抗6.4mg/kg（队列1）和5.4mg/kg（队列1a）治疗。队列1和1a的客观缓解率（ORR）分别为26.5%（95%CI 15.0%-41.1%）和34.1%（95%CI 20.1%-50.6%）；无进展生存期（PFS）分别为5.7个月和6.7个月；OS分别为12.4个月和11.2个月。疗效方面队列1a（5.4mg/kg）在数值上优于队列1（6.4mg/kg）。不论患者HER-2表达水平如何，DS8201的ORR和PFS均显著优于化疗组，为患者带来了新的治疗希望。
DESTINY-Lung02研究则是对DESTINY-Lung01研究的延续和拓展，研究继续评估了DS8201在HER-2低表达患者中的疗效，并探讨了DS8201与免疫治疗（如PD-1）的联合治疗效果。结果表明，DS8201在HER-2低表达患者中同样具有抗肿瘤效果，且与免疫治疗联合具有更佳的疗效。
图1 DESTINY-Lung01研究设计
HER-2阳性肺癌靶向治疗开启肺癌治疗新篇章
传统放化疗虽然在一定程度上可以控制肿瘤，但随着临床治疗手段的不断更新，针对HER-2的靶向治疗已显示出更高疗效。曲妥珠单抗是一种针对HER-2的人源化单克隆抗体，已在全球范围内获批用于治疗HER-2过表达的乳腺癌和胃癌。曲妥珠单抗通过与HER-2结合以抑制肿瘤生长和扩散。在肺癌领域，曲妥珠单抗的疗效和安全性已得到一定程度的证实。TDM1（T-DM1）作为一种靶向HER-2的抗体偶联药物（ADC），由曲妥珠单抗和化疗药物DM1组成。ADCs是由抗体、有效载药和连接子三部分组成的药物复合物（图2）[3]。抗体部分可特异性识别和结合肿瘤相关抗原，将药物精准地运送到肿瘤细胞附近，从而提高药物在肿瘤组织的浓度，降低全身毒性。连接子负责将抗体和有效载药连接在一起，并在适当的条件下将药物释放到肿瘤细胞内部。有效载药通常是一种具有抗癌活性的小分子药物，如化疗药物等。ADCs能够通过内皮细胞的胞吞作用进入脑肿瘤微环境，从而绕过血脑屏障的限制，并在肿瘤细胞表面特异性抗原的引导下实现药物在肿瘤细胞内的富集，提高抗肿瘤效果，同时可显著降低全身毒性，提高患者的生活质量。一项名为KATHERINE的临床试验评估了TDM1在HER-2阳性NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示，TDM1相较于曲妥珠单抗可显著改善患者的PFS和总生存期（OS）[4]。
此外，DS8201作为一种ADC，由曲妥珠单抗和化疗药物DM1组成，且具有更高的疗效和安全性。DS8201通过改进药物释放机制，提高药物在肿瘤细胞内的浓度。DESTINY-Lung01临床试验评估了DS8201在HER-2阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，DS8201相较于曲妥珠单抗和TDM1可显著改善患者的PFS和OS，且具有较低的全身毒副作用[5]，该结果或归根于DS8201独特的药物释放机制，使其在肿瘤细胞内具有更高的浓度从而提高疗效。
图2 ADC结构图
HER-2阳性肺癌治疗领域探索前景广阔
HER-2在肺癌中的表达与预后密切相关，然而相较于HER-2阳性乳腺癌，HER-2阳性肺癌的治疗研究相对滞后。目前，常用的治疗手段包括靶向治疗和免疫治疗，但仍存在诸多挑战，例如临床应用DS8201治疗时面临的耐药性和局限性。因此，寻找新的治疗靶点以及探索耐药机制成为当前研究的重点。未来可从如下方向进行探索：其一，深入理解HER-2阳性肺癌的分子生物学特征：通过基因组学、转录组学和蛋白质组学等技术手段，全面解析HER-2阳性肺癌的分子机制，寻找特异性的生物标志物，为个体化治疗奠定基础；其二，探索新的靶向治疗策略：开发针对HER-2阳性肺癌的新型抗体药物、小分子靶向药物或免疫治疗药物，提高治疗的特异性和有效性；其三，深入研究HER-2阳性肺癌对现有治疗方案的耐药机制，寻找逆转耐药的新策略，延长患者的生存时间。
总体而言，当前HER-2阳性肺癌的治疗研究仍处于起步阶段，尚存诸多挑战和机遇，未来的研究应该紧密结合临床需求，不断探索新的治疗策略，为患者提供更为有效的个体化治疗方案。
温林春教授总结：
DS8201是一种针对HER-2的靶向抗体药物复合物，临床研究已充分证实DS8201具有较高的临床疗效，然而也揭示了其具有胃肠道反应和血液学毒性等不良反应，需在临床实践中引起足够的重视和管理。当前HER-2阳性肺癌的治疗之路仍道阻且长，未来研究方向包括进一步优化DS8201的治疗方案，探索其与其他治疗方法的联合应用以及深入了解其在不同分子亚型肺癌中的作用机制等，从而进一步助力患者行稳致远。
温林春教授简介：
南京鼓楼医院集团宿迁医院肿瘤科主任、主任医师、博士
徐州医科大学 副教授、硕士生导师
江苏省“333工程”高层次人才
江苏省“科教强卫”青年医学人才
江苏省青年科技人才托举工程人才
宿迁市千名拔尖人才，宿迁市重点医学人才
宿迁市十大杰出青年称号
宿迁市抗癌协会秘书长
江苏省医师学会肿瘤化疗与生物治疗分会委员
中国抗癌协会中西医整合专业委员会委员
江苏省抗癌协会精准治疗专业委员会 委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会 委员
江苏省抗癌协会放射治疗学会青年委员
江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专委会委员
江苏省免疫学会肿瘤多学科协助组委员
江苏省整合研究会中西医肿瘤专委会委员
参考文献：
[1] 李为民,赵爽,刘伦旭.肺癌早期诊断方法及临床意义[J].四川大学学报(医学版),2017,48(3):326,331-335.
[2] Smit E.F, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients (pts) with HER-2-overexpressing (HER-2-OE) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the DESTINY-Lung01 trial. 2022 ESMO 975P.
[3] Suh JH, Kotecha R, Chao ST, et al. Current approaches to the management of brain metastases. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(5):279-299.
[4] Swain SM, et al. Overall survival with T-DM1 versus lapatinib in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer:results from the KATHERINE trial. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(15): 1425-1434.
[5] Sequences of 8201 in patients withHER-2-positive, advanced non-small cell lung cancer: results from the DESTINY-Lung01 trial. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(22): 2639-2649.
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