根据美国癌症学会公布的2018年全球癌症统计数据示，全球185个国家及地区中，罹患结直肠癌(Colorectalcancer，CRC)的新增病例数约180万，死亡病例数近88.1万，分别占全球新发癌症10.2%和全球癌症死亡人数9.2%。

结合我国权威数据显示，结直肠癌发病率逐年攀升，目前已列为中国第三大常见恶性肿瘤，其死亡率高居所有恶性肿瘤第四位，结直肠癌的扩散途径主要包括沿肠管的直接蔓延浸润、经脉管系统的远处转移以及腹腔内的种植转移。

据统计，大约13%结直肠癌存在同时性或异时性腹膜转移(Peritonealmetastases，PM)，复发的结直肠癌发生腹膜转移率更是高达40%～60%。

结直肠癌发生PM后，极易出现恶性肠梗阻、顽固性腹痛、大量腹水等严重并发症，严重影响患者生存质量及预后，在未经任何治疗情况下，结直肠癌伴腹膜转移患者的总生存期仅5个月，即使接受全身化疗，总生存时间也仅有16.3个月，明显差于仅有肝、肺转移患者。

如何有效的避免PM是改善结直肠癌预后不可避免的话题，“种子”和“土壤”理论提出，腹腔内游离癌细胞（“种子”）与肿瘤微环境（“土壤”）协同完成一系列转移级联步骤，最终实现原发肿瘤的腹膜种植转移。

常规的细胞减灭术(Cytoreductivesurgery，CRS)仅达到肿瘤组织学根治，对游离癌细胞以及微小癌灶无法彻底清除，最终导致肿瘤细胞的转移或复发，然而，全身化疗疗效受腹膜-血浆屏障影响，腹腔内细胞毒性药物浓度及渗透力明显降低，局部疗效甚微。

新兴的腹腔热灌注化疗，兼具腹腔内注射化疗以及热灌注治疗的优势，通过将含细胞毒性药物的温热灌注液持续循环的作用于腹腔，发挥清除腹腔内游离癌细胞和散在微小癌灶作用，减少腹腔内肿瘤复发和PM风险。

HIPEC主要作用机制包括：PPB可以增加腹膜局部药物浓度，增加化疗药物作用时间，减少全身化疗药物毒副反应；热疗一方面可以抑制癌细胞DNA修复、转录、复制，使多种功能蛋白质变性。

破坏肿瘤组织血管系统，改变肿瘤微环境改变，起到杀伤肿瘤细胞作用，另一方面，热疗可以调动自身免疫系统功能，激活机体的特异性免疫反应。

适宜的温度具有提高化疗药物在肿瘤组织中浸润深度、提升胞内化疗药物浓度、增加化疗药物与肿瘤细胞作用速度，发挥增敏作用；大容量腹腔液体持续性灌注对腹腔游离癌细胞有直接冲洗作用，癌细胞可因失巢而凋亡或因液体剪切力直接导致癌细胞死亡。

部分细胞毒性药物可以通过腹膜淋巴孔进入体循环或直接被网膜吸收进入门静脉，对肝脏潜在微转移灶起到一定治疗效果，目前，国内外已有多项临床研究证实，CRS联合HIPEC可有效延长结直肠癌伴腹膜转移患者生存时间。

但究其总体生存时间仍然较短，这迫使我们需要将腹膜转移的治疗工作前移，重点关注结直肠癌中具有PM高风险人群，其中，T4期结直肠癌是腹膜转移的独立危险因素，值得进一步研究。

结直肠癌的认知

结直肠癌是世界范围内常见的消化系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别高居所有恶性肿瘤的第三位和第二位，我国形式同样严峻，结直肠癌已成为中国第三大常见恶性肿瘤，且中晚期CRC发生率远高于日本、美国、欧洲等发达国家。

随着腹膜转移在CRC中逐渐被重视，美国癌症联合委员会发布的第八版癌症分期，已明确将结直肠癌发生PM的病例单独纳入M1c期，“种子”和“土壤”理论认为，腹腔内FCCs是结直肠癌发生腹膜转移的基础。

原发肿瘤的自发性穿孔、浸润性生长以及手术操作中切断的血管、淋巴管，都有可能产生大量的FCCs，当FCCs在适宜的肿瘤微环境（乳斑）中，经过多级联转移步骤，逐步实现肿瘤细胞在腹膜上的黏附、侵袭、增殖和血管生成，最终发展成为腹腔转移灶。

当CRC肿瘤细胞已经侵犯肠管浆膜层或周围组织器官，单纯根治性手术其疗效往往差强人意，辅助放疗、化疗、分子靶向药物治疗、生物免疫治疗可以一定程度上改善CRC患者的预后，但往往全身毒副作用大、经济条件要求高、腹腔局部疗效不明显。

如何有效的清除腹腔内FCCs仍然是改善中晚期结直肠癌预后最棘手的考验，此外，随着国际肿瘤学界逐渐认识到腹膜可能是一个器官，那么腹膜转移就不应该简单的视为恶性肿瘤的晚期症状，既往的姑息治疗也不再适用，而应采取更为积极主动的治疗模式。

腹腔热灌注化疗旨在发挥局部化疗和热疗优势，清除腹腔内肉眼不可见的细微癌灶和散在游离癌细胞，减少原发肿瘤腹腔种植转移风险，来自荷兰的前瞻性研究发现。

与单纯手术后化疗相比，法国的一项多中心回顾性研究发现，结直肠癌伴随PM患者在进行CRS和HIPEC治疗后，中位生存期可达62.7个月，远高于对照组23.9个月（P<0.05）。

Franko等发布的一项回顾性研究同样证实CRS联合HIPEC可以延长结直肠癌伴PM患者生存时间（16.8vs.4.7个月，P<0.001），大量临床研究肯定了CRS联合HIPEC的临床疗效。

但就已经发生腹膜转移的CRC患者，其总体生存时间仍然较短，且有增加手术后不良反应发生率，PRODIGE7试验发现，CRS+HIPEC组但术后2月的3～5级不良反应发生率分别为24.1%vs.13.6%（P=0.030）。

这迫使我们的需要将治疗工作进一步前移，重点关注CRC中具有腹膜转移高风险人群，目前，有关HIPEC治疗注结直肠癌腹膜转移高风险人群疗效尚无定论。

其中，最为重量级的有关结直肠癌腹膜转移高风险人群的临床试验研究，PROPHYLOCHIP试验和COLOPEC试验，并未得出HIPEC能有效延长CRC腹膜转移高风险人群生存时间。

但这不能简单否定HIPEC在预防CRC腹膜转移风险的积极作用，因此，此次研究旨在探索HIPEC治疗CRC腹膜转移高风险人群临床疗效及其安全性。

洛铂抗肿瘤药物

洛铂作为最新研发的铂类抗肿瘤药物，除对血小板有一定抑制作用外，其胃肠道反应、对白细胞的抑制及神经毒性均较轻微，从理论上分析，洛铂是非常适用于腹腔灌注治疗的。

有研究证实，洛铂应用于腹腔化疗后，并未明显增加化疗后毒副反应及手术后腹腔感染、肠梗阻等并发症风险，同样地，灌注液中的5-FU被腹膜吸收后，经门静脉至肝脏直接代谢，其毒副反应一般也较为轻微。

尽管腹膜血浆屏障一方面限制了全身化疗在腹腔内的局部作用，但令人可喜的是，该屏障增加了腹腔灌注化疗药物的局部药物浓度，增加化疗药物作用时间，减少了药物全身毒副反应。

结合本次研究发现，除HIPEC组较对照组更易出现恶心、呕吐(P<0.05）外，HIPEC组出现腹泻、骨髓抑制、肝肾功能异常的发生率与对照组无明显差异。

由此可以看出，腹腔内使用化疗药物，毒副作用远较全身化疗轻微，尽管大部分患者出现恶心、呕吐症状，这可能与化疗药物和局部热疗等多方面刺激相关。

大多数患者于停止腹腔热灌注化疗第二天后症状逐渐消失，严重者给予胃复安肌肉注射后症状好转，总体而言，腹腔热灌注化疗毒副作用较少，并未明显增加患者手术后并发症风险，临床使用是安全可行的。

腹腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗的初级阶段，技术路线和方法都很粗糙，只是将细胞毒性药物和热疗简单的联合，并未实现精准化运作，临床疗效不确切，使用安全更是无法保障。

经过30年的探索革新，腹腔热灌注化疗已成为一项高精密度、智能化技术，本次研究中所使用的BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注设备，相比上代产品。

其具备更高精度测温、更高精度控温以及更高精度控制流量等多种技术支持，操作更加智能化，使用更加灵活简便，可以极大限度发挥腹腔热灌注化疗优势。

目前，HIPEC在治疗和预防结直肠癌腹膜转移的工作仍在探索之中，其灌注化疗药物的选择、灌注时间、灌注次数等技术参数更有待进一步商榷。

HIPEC常用的化疗药物包括丝裂霉素C和铂类细胞毒性药物，本次研究选用的灌注化疗药物为洛铂和5-氟尿嘧呤联合序贯给药，药物使用剂量参考静脉化疗剂量。

作为新一代铂类抗肿瘤药物，洛铂可显著降低CRC肿瘤细胞的侵袭性和迁徙性，明显抑制CRC肿瘤细胞增殖，与奥沙利铂发挥相近的抑制结直肠癌细胞生物学行为作用，武海涛等曾选用洛铂联合多西他赛作为灌注化疗药物，观察其对腹膜癌的临床疗效。

随着多学科诊疗模式提出，腹腔热灌注化疗与手术、全身化疗以及其他辅助治疗绝不是对立或竞争关系，而是起到更好的发挥多学科治疗的纽带作用。

HIPEC作为一种能清除游离癌细胞和局部微小灶的新型辅助治疗手段，兼具热疗、化疗等多方面优势，打破了恶性肿瘤腹腔局部种植转移的治疗困境，为腹腔转移性肿瘤的治疗和预防腹膜转移提供新路径，研究前景广阔。

同时，随着学者对腹膜癌的认识逐渐深入，早期预防CRC腹膜转移的发生，也将是以后的重点研究方向，就目前研究情况来看，CRS联合HIPEC治疗腹膜转移性肿瘤，临床疗效已获初步认可。

鉴于CRC与HIPEC对已经发生腹膜转移的CRC疗效有限性，开展更为积极的预防腹膜转移工作更是意义重大，T4期结直肠癌作为腹膜转移的独立危险因素，值得进一步研究。

但就国内外针对腹腔热灌注化疗的研究还比较匮乏，尚无多中心大样本研究证实HIPEC对治疗T4期结直肠存在积极的治疗效果，尚未重视腹膜转移高风险因素存在，而是将所有的进展期结直肠癌混为一团，这意味着HIPEC的对何种人群发挥更为有效的治疗效果尚不清楚。

结论

相较根治性手术后仅接受常规化疗，以洛铂和5-氟尿嘧呤为基础的腹腔热灌注化疗联合全身化疗，可有效控制T4b期结直肠癌术后复发、转移，明显延长患者无进展生存时间，腹腔热灌注化疗是结直肠癌腹膜转移高风险人群理想治疗手段，值得进一步研究。